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习主席在达沃斯论坛这样破解时代之问******

　　一样的达沃斯风雪，不一样的世界风云。

　　时隔三年，各国嘉宾再次来到冬季的瑞士小镇达沃斯，参加于当地时间16日开始的世界经济论坛2023年年会。历经新冠疫情、乌克兰危机升级等重大事件，人们更加深刻地认识到，世界之变、时代之变、历史之变正以前所未有的方式展开。

　　全球经济脆弱、地缘政治紧张、全球治理缺失、粮食和能源危机叠加、南北差异拉大……世界怎么了，我们怎么办？这个摆在全人类面前的时代之问，迫切需要解答。

　　自2017年以来，中国国家主席习近平三次在达沃斯论坛发表演讲和致辞，从历史和哲学高度，阐释中国的经济全球化主张和构建人类命运共同体理念，深刻回答时代之问。深邃的思想穿越时空，愈发闪耀出真理的光芒，在大变局、大变革中愈发凸显引领的力量，在全球激发久久回响。

　　2023年刚开年，世界银行发布新一期《全球经济展望》报告，认为全球经济正“危险地接近陷入衰退的程度”。

　　放眼当今世界，多国滞胀的风险、多地冲突的硝烟、气候变化的危害、大国金融政策的负面外溢……全球焦点、热点、难点问题层出不穷，贫穷、分裂、动荡有增无减。

　　怎么看？“当今世界正在经历百年未有之大变局。这场变局不限于一时一事、一国一域，而是深刻而宏阔的时代之变。”——习近平主席洞悉时代之变，一语点明当今世界大势的根本特征。

　　怎么办？“世界上的问题错综复杂，解决问题的出路是维护和践行多边主义，推动构建人类命运共同体。”——习近平主席把握历史规律，展现信心勇气，为世界共迎挑战指明方向。

　　纵观历史，人类社会正是在战胜一次次考验中成长、在克服一场场危机中发展。只要在历史前进的逻辑中前进、在时代发展的潮流中发展，我们就能在危机中育新机、于变局中开新局，共同汇聚起战胜困难的强大力量。

　　从“充分利用一切机遇，合作应对一切挑战”，到“人类只有一个地球，人类也只有一个共同的未来”，到“各国不是乘坐在190多条小船上，而是乘坐在一条命运与共的大船上”……习近平主席在达沃斯论坛上生动真诚的话语，传递出一个鲜明主张：“团结就是力量，分裂没有出路。”

　　今年的达沃斯论坛年会以“在分裂的世界中加强合作”为主题。对习近平主席的主张，世界经济论坛总裁博尔格·布伦德深表认同。他说，应对全球性问题的出路是全球性解决方案。“中国坚定推动自由贸易，为团结各方发挥了重要作用。”

　　展望疫情后的世界，世界经济论坛常务董事萨迪亚·扎希迪有些忧心忡忡：疫情和地缘政治冲突将对世界经济造成深远影响，可能使过去多年的努力成果损失殆尽。

　　“如何建设疫后世界？”习近平主席在2022年世界经济论坛视频会议上的发问，道出各国人民的共同关切。

　　摆脱疫情阴霾、合力走出危机、实现经济复苏是各国人民的普遍心声。然而，世界范围内“脱钩”“断链”的噪音、杂音依然不绝于耳。那些以邻为壑、搞零和博弈者，打造“小院高墙”“平行体系”者，搞封闭排他的“小圈子”者，掣肘世界经济复苏，让经济全球化遭遇逆流、险滩。

　　经济全球化何去何从？习近平主席在达沃斯论坛上作出明确回答：“世界经济的大海，你要还是不要，都在那儿，是回避不了的。想人为切断各国经济的资金流、技术流、产品流、产业流、人员流，让世界经济的大海退回到一个一个孤立的小湖泊、小河流，是不可能的，也是不符合历史潮流的。”

　　2022年1月，习近平主席在2022年世界经济论坛视频会议上再次强调：“经济全球化是时代潮流。大江奔腾向海，总会遇到逆流，但任何逆流都阻挡不了大江东去。动力助其前行，阻力促其强大。”

　　“大海”“大江”，浩浩荡荡。和平、发展、合作、共赢的世界大势，不可阻逆。

　　坚持拆墙而不筑墙、开放而不隔绝、融合而不脱钩，推动构建开放型世界经济，才能将世界经济带出低谷。

　　大道至简，实干为要。无论是服贸会、广交会，还是消博会、进博会，场场人气满满、佳绩连连，中国主动与世界分享发展机遇，“投资中国就是投资未来”已成为普遍共识。外资准入负面清单持续缩减，海南自贸港扬帆起航，陆海新通道加快推进，内外联动、东西互济的全面开放新格局正在形成。从亚洲到欧洲，从非洲到拉美，中国“一带一路”项目高质量发展不断取得新成效，惠及各国民众。

　　“始终支持经济全球化”“坚定实施对外开放基本国策”“推进高质量共建‘一带一路’”“进一步融入区域和世界经济，努力实现互利共赢”——习近平主席反复宣示，开放的中国，始终以自身新发展为世界提供新机遇，始终站在历史正确的一边。

　　当今世界，两种场景同时上演：一边是粮食和能源价格上涨，加速“出产”亿万富豪，资源和财富继续向少数人集中；另一边则是全球人类发展指数连续两年下降，数亿人遭遇饥饿、贫困等生存危机。联合国秘书长古特雷斯感叹：人类正日益分裂。

　　南北鸿沟继续拉大，发展断层、技术鸿沟等问题更加突出，越来越多的人开始思考：世界需要什么样的发展？

　　“大道之行也，天下为公。”习近平主席2017年在达沃斯论坛年会上强调，要让发展更加平衡，让发展机会更加均等、发展成果人人共享，就要完善发展理念和模式，提升发展的公平性、有效性、协同性。

　　2021年9月，习近平主席在第76届联合国大会一般性辩论上提出全球发展倡议，呼吁国际社会关注发展中国家面临的紧迫问题。全球发展倡议，坚持发展优先，坚持以人民为中心，坚持普惠包容，坚持创新驱动，坚持人与自然和谐共生，坚持行动导向。这是中国推动构建人类命运共同体的又一生动实践，为破解发展难题贡献了中国智慧和中国方案。

　　“各国一起发展才是真发展，大家共同富裕才是真富裕。”“只有解决好发展不平衡问题，才能够为人类共同发展开辟更加广阔的前景。”

　　谋度于义者必得，事因于民者必成。全球发展倡议，得到国际社会热烈响应。联合国秘书长古特雷斯说，这一倡议正当其时，联合国予以明确支持并愿与中国就此开展合作，同各国一道推进落实。目前，已有100多个国家和多个国际组织支持倡议，近70个国家加入“全球发展倡议之友小组”，全球共谋发展的力量在不断壮大。

　　“我们是同处一个星球的人类命运共同体。”世界经济论坛创始人克劳斯·施瓦布在其思考疫后时代走向的著作中这样写道。

　　“我们今天所作的每一个抉择、采取的每一项行动，都将决定世界的未来。”一次次深刻阐述，一次次真诚呼吁，习近平主席在达沃斯论坛发出的声音穿越时空，为解决人类面临的共同问题贡献智慧与力量，为变乱交织的世界提供宝贵的确定性和稳定性。新时代中国将与世界上一切进步力量一道，坚定维护和践行多边主义，向着构建人类命运共同体的正确方向，让和平与发展的阳光普照大地，携手开创更加美好的未来。

　　策划：倪四义、李拯宇

　　监制：冯俊扬、常爱玲

　　统筹：谢鹏、韩墨、傅云威、闫珺岩、焦旭锋

　　主笔：乔继红、宿亮、陈杉

　　记者：陈俊侠、陈斌杰、谢照、李超、王亚光、许缘、邓仙来、黎华玲、谢江

　　编辑：韩梁、赵嫣、张远、孙浩、刁泽

　　摄影：高磊

　　视觉：赵丹阳、洋葱画视

　　后期：马发展、相昌盛

　　新华社国际部、新媒体中心联合制作

　　新华社国际传播融合平台出品

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）